北大开发微肿瘤预测模型:药效准确性逾90%,待大规模验证

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责任编辑:鲁晓倩
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新药临2113床前研究内容包括处方组成、工艺、药学、5261药剂4102学、药理、毒理学六个方面。对于具有选择性药1653理效应的药物,在进行临床试验前还需测定药物在动物体内的吸收,分布及消除过程。新药研究包括临床前研究、临床研究及售后调研三个阶段。1、临床前研究临床前的药理研究是要弄清新药的作用范围及可能发生的毒性反应,在经药物管理部门的初步审批后才能进行临床试验,目的在于保证用药安全。2、临床研究新药临床研究是确定一个药物在人身上是否安全有效的关键一环。一般按其目的分为四个阶段:安全性预测;有效性试验;较大范围的临床研究;广泛的安全性,有效性考察。3、售后调研售后调研是指新药问市后进行的社会性考虑与评价,在广泛的推广应用中重点了解长期使用后出现的不良反应和远期疗效(包括无效病例),药物只能依靠广大用药者(医生及病人)才能作出正确的评价。扩展资料新药的来源包括:天然产物、半合成化学物质、全合成化学物质。新药开发途径:1.根据有效药物的植物分类学寻找近亲品种进行筛选。2.从有效药物化学结构与药理活性关系推断,定向合成系列产品筛选。3.对现有药物进行化学结构改造(半合成)或改变剂型,以获得高效低毒应用方便的药物。4.对于机体内在抗病物质(蛋白成分)利用DNA基因重组技术(即将DNA的特异基因区段分离并植入能迅速生长的细菌或酵母细胞,以获得大量所需蛋白药物)进行筛选。参考资料来源:百度百科-新药www.book1234.com防采集请勿采集本网。

尽管医学在不断进步,但确定每个癌症患者的最佳治疗方案仍然很困难。尤其是近年来,随着肿瘤精准医学概念的提出,作为肿瘤精准医学基础的肿瘤基因检测应运而生,但基因组学技术临床应用的潜力和效果也同样受到一定的限制。

检查染色体异常可有助于预测治疗反应,因此,这种方法被认为是指导临床治疗的重要手段。这种新开发的检查方法使用了流式细胞仪,可以在1天到2天之内对2万到3万个细胞进行快速化验,有助于我们快速得到精确

近日,北京大学工学院生物医学工程系、北京大学数学学院、北京大学肿瘤医院、北京大学人民医院等研究团队联合,在《科学转化医学杂志》(Science Translational Medicine;IF=17.2)杂志上发表了一项研究,题为“Patient-Derived Tumor-Like Cell Clusters for Drug Testing in Cancer Therapy(人源类肿瘤组织细胞簇用于癌症药敏检测)”。研究团队开发了一种全新原代肿瘤细胞自己“任性游走”组装形成微肿瘤的方法,建立了乳腺癌等癌种的微肿瘤模型。临床实验结果显示,该微肿瘤模型预测患者药效的准确性高达90%以上。

1.高效分离技术和数据可视化技术用于急性肿瘤早诊、治疗有效性监控及其复发预测的方法学研究 许国旺郑育芳孔宏伟吕申路鑫杨军 张玉奎卢佩章 国家色谱分析研究中心 2.生化物质的高灵敏度检测 上官棣华

这项研究的通讯作者为北京大学工学院生物医学工程系终身教授席建忠、北京大学肿瘤医院院长季加孚教授。

未来的路谁知道都会只是说走一步看一步,很多人都只在乎现在的自已,但是只要努力过好以后的生活就何必去想太多过一天算,如果去想太多反而不怎么开心,还不如不去想只去过好生活多好

值得注意的是,目前有多种分析肿瘤药物敏感性的方法。过去的60年里,先后有上百种的肿瘤药敏检测模型或方法被报道,其中,比较有影响的有肿瘤类器官(PDO)、患者来源的肿瘤异种移植模型等。但这些技术均有其缺点,比如在检测周期、准确率、检测药物通量、检测成本等方面有局限性,因此指导临床用药的前景并不清晰。

相关数据表明,中国亚健康人群已经超过75%,与营养相关的慢性病,如脂肪肝、糖尿病、高血压病、心脑血管病、肿瘤等已占死亡原因的80%,人们的健康需求已由传统、单一的医疗治疗型,向疾病预防型、保健型和

研究团队此次设计开发的方法被称为微肿瘤PTC模型(patient derived tumor-like cell cluster,人源类肿瘤组织细胞簇),通过原发性上皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞的自组装和增殖,在结构和功能上再现了原发肿瘤。

土鳖虫吧,又叫土元,可以入药

研究团队认为,微肿瘤PTC在培养时间、细胞组成等方面,具有明显的优势。无论是手术样本,还是穿刺样本,2周之内可以检测100-2000种药物;此外,微肿瘤PTC是由肿瘤干细胞、上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等多种细胞组成,能够很好地再现肿瘤组织本身的多细胞微环境与肿瘤上皮细胞的相互作用。

研究团队通过免疫荧光、流式细胞分析、转录组测序等大量方法分析,表明微肿瘤PTC与肿瘤组织在分子、细胞以及组织结构等方面,具有高度的一致性。

作者们在论文中指出,“PTCs使我们能够在获得肿瘤样本后2周内完成个性化的药物测试。PTC模型下确定的培养条件和药物浓度有助于其在精准肿瘤学中的临床应用。”

值得一提的是,团队采用微肿瘤PTC药敏检测模型进行临床双盲验证。对入组并获得PTC的35位乳腺癌患者,采用影像学结合Miller & Payne分级系统评估临床疗效,PTC检测结果与临床疗效的一致率达到91.4%。团队还进行了病理评估的同期验证,对于化疗无效患者的预测率达到87.5%,对于乳腺癌患者的精准治疗意义重大。

论文还显示,研究对59名胃癌、结直肠癌或乳腺癌患者进行的PTC检测显示,预测其临床结果的总体准确率为93%。研究团队应用PTC来指导一位结直肠粘液腺癌常规治疗后复发转移患者的化疗选择,经过三个周期的由PTC确定的非常规治疗,患者表现出的治疗效果积极。

研究团队强调,这些发现需要在更大规模的临床试验中验证,但它们表明PTC模型可以前瞻性地应用于临床治疗决策的选择。

北京大学人民医院官网对该成果的报道中还提到,“目前已成功应用于乳腺癌患者的药物疗效预测,可在临床决策中准确、前瞻性地指导肿瘤患者地个体化治疗,不仅使患者获益,延长生命周期,而且可以节省国家宝贵的医疗资源。”

地位:分子生物学的发展,是人们对肿瘤细胞增殖生长和转移过程中的信号转导通路作用机制研究的不断深入,继而为其特异性靶点而设计的分子靶向药物的开发,使肿瘤治疗已经进入了一个全新的时代。同时也为病理学提出了新的挑战,并注入了新的活力。病理学不再局限于组织和细胞水平的诊断,而开拓了分子病理学的新领域:不仅为寻找新的分子靶点提供线索,还可以通过基因检测为分子靶向治疗提供依据,从而使靶向治疗做到更有的放矢。目前有应用前景的靶点包括蛋白激酶、肿瘤血管生成、细胞周期调控等方面,这其中尤以针对突变激酶靶点的治疗取得的进展喜人。分子病理学的应用一、伊马替尼治疗胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors GIST)与c-kit、PDGFRA基因检测Imatinib mesylate(伊马替尼,过去称STI157,商品名Glivec 或Gleevec)治疗GIST是近年来一个成功的分子靶向治疗模型,而有关GIST以基因型为基础的治疗还有许多问题有待解决。深入研究GIST的分子病理机制可以为完善其分子靶向治疗方案提供实验依据,并为其它肿瘤特异靶点的发现提供线索。1.伊马替尼用于治疗GIST的分子基础2001年伊马替尼的出现标志着针对肿瘤细胞信号转导通路的抗肿瘤战略取得了令人瞩目的突破。伊马替尼是一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂,是第一个基于对肿瘤细胞信号转导机制的认识而开发的抗癌药物,在原癌基因性的酪氨酸激酶和伊马替尼之间的基因型与药物的反应关系对于研发其它肿瘤的靶向信号转导抑制剂提供了一个有意义的模型[1]。最初伊马替尼的研发是作为血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的特异性抑制剂,而后发现其能选择性地抑制Bcr-Abl蛋白激酶从而抑制白血病细胞的生长及肿瘤的形成,且不影响对正常细胞生长和增殖起作用的激酶,对治疗Bcr-Abl 阳性的慢性粒细胞性白血病有较好疗效。Buchdunger等人后来发现伊马替尼还能阻断酪氨酸蛋白激酶受体KIT的功能,使人们把它与GIST联系起来。GIST对传统的化疗和放疗无效,临床试验证实伊马替尼对难切性和/或转移性GIST非常有效,目前已经用于晚期不能切除的GIST,而且开始应用于术后的高复发危险的患者的辅助治疗。我国自2001年亦开始应用伊马替尼治疗GIST,并获得相当效果。GIST是胃肠道最常见的间叶性肿瘤,每年发生在美国至少为2000~5000例,在中国,发生率也有逐年上升的趋势。GIST可发生于胃肠道的任何部位,以胃和小肠最为多见,少部分发生于网膜、腹腔等。近年研究发现GIST与胃肠的间质Cajal细胞(ICC)在形态和免疫表型以及超微结构上具有相似性,都具有表达KIT蛋白的特征,提示GIST可能起源于向ICC分化的干细胞。由于目前普遍认为GIST没有绝对的良性,尚未发现可以特异性预测恶性转变的指标。依据Fletcher 2000年提出的GIST生物学行为分级标准可分为极低度、低度、中度和高度侵袭危险性,最终恶性的判断取决于肿瘤的复发或转移。这就为从分子病理学角度上重新认识GIST提出了迫切的任务。由原癌基因c-kit编码的KIT蛋白属于III型酪氨酸蛋白激酶跨膜受体(RTK),由胞内的酪氨酸激酶区、跨膜区和带有配体结合位点的胞外区构成。在与其配体干细胞因子(SCF)结合后发生二聚体化,激活自身酪氨酸蛋白激酶活性,使受体残基发生磷酸化,引起胞浆内具有SH2功能域的信号转导蛋白与受体结合,进而激活下游的信号传导通路,如Ras/Raf/MEK/MAPK通路,PLC?/DAG/IP3通路,PI-3K/AKT通路,JAK/STAT通路等,引起一系列的细胞变化,在包括增殖、粘附、凋亡和分化的肿瘤发生过程中调控细胞功能[2]。因此KIT原癌蛋白的表达是GIST发生的核心事件,也是目前普遍认可的确定GIST的特异敏感标准(CD117阳性)。阐明KIT信号通路对临床同样具有重要意义。因为GIST病人可能最终对KIT抑制疗法耐药,因此人们正在努力研究发现下游信号中重要的蛋白分子以作为对KIT抑制疗法耐药的新靶点。2.c-kit基因检测对伊马替尼治疗GIST的意义1998年报道GIST中存在c-kit的基因突变,使其在无配体结合的情况下,KIT蛋白仍然能保持持续的自身酪氨酸蛋白激酶活性,从而激活下游的信号转导通路。目前认为kit的这种获得功能性的突变是GIST发生的重要机制。其中在kit基因编码近跨膜结构域的11号外显子中的突变最为常见,占50%~92%,此外在胞外结构域的9号外显子、激酶结构域的13号外显子和磷酸转移酶结构域的17号外显子的突变分别占8~13%、0~4%和0~4%。其中11号外显子的突变形式多样,包括框内缺失突变、点突变和框内串联重复(Identical Tandem Duplication ITD)插入突变。国内有关GIST分子检测的报道还很少,多集中在11号外显子突变,且样本量较小,突变率低,为30.8%(14/52)和41.5%(34/82),而未见9、13、17号外显子突变的报道。我们的60例GIST小样本研究显示其中38例(63.3%)检测到kit突变,均为CD117阳性:其中35例(58.3%)为11号外显子突变,2例(3.3%)为9号外显子突变,仅1例(1.7%)13号外显子突变,未检测到17号外显子的突变[3]。进一步扩大样本100例GIST中68%检测到kit突变(未发表)。似乎9号外显子在我国GIST的突变率明显低于国外,因为有研究指出9号外显子属于较特殊的一种突变亚型,往往发生在胃外,生物学行为属高度侵袭危险性。我国的这种(原诊断为恶性)GIST比例明显高于国外,且发生在胃外的并不少见,国人GIST是否有不同的基因突变位点谱,需要进行大样本研究。近来不少研究试图将突变比例与组织学特征和临床行为相联系,早期有一些报道进展期或高度侵袭危险性的GIST中突变多见,但目前多数报道提示基因突变情况与进展性行为有关的肿瘤大小、分裂相或分期等因素之间无明显相关性。国内相关文献均为高度侵袭危险性者突变常见,而我们的初步结果显示即使是因其它疾病偶然发现的直径小于1厘米的GIST中也有相当比例携带11号外显子突变,同Antonescu CR的结果一致。因此需要大样本进行统计分析,找寻我国GIST基因型与病理、临床特点间的规律,并进一步明确kit突变在GIST发生中的作用。kit突变本身是否与病人的预后相关,目前尚无定论。有研究表明kit突变是一个生存的独立预后指标,即有突变者的5年生存率要低于无突变者。且有研究指出具11号外显子的点突变者较缺失和插入突变者生存率高。伊马替尼的应用可明显改善病人的预后。已有资料证实kit突变的位置能影响GIST对伊马替尼的反应。一些体外和临床研究已表明突变在激酶位点的病例对抑制剂并不有效,如与肥大细胞增生症相关的激酶区D816V突变。幸好大多数kit突变都位于调控区即非酪氨酸激酶结构域,这就使抑制剂能有效地封闭酶位点。并且11号外显子有突变者与没有突变者和9号外显子突变者相比,对伊马替尼的部分缓解率(partial response rate)明显提高,平均生存期延长,病情进展缓慢[4~5]。同时亦有研究提示伊马替尼可以通过促进NK细胞活性等其他途径来起到和增强其抗肿瘤作用。即使是KIT低表达的GIST,伊马替尼亦具有一定的治疗作用。因此检测病人手术标本中c-kit基因突变的情况对判断伊马替尼应用的预后有重要意义。3.PDGFRA基因检测与GIST对于缺乏 kit 突变的GIST的发生,近年来日益受到研究者的关注。由于发现即使是在包含野生型 kit 的GIST中KIT 也活化,就把人们的目光引向KIT 相关的受体酪氨酸激酶(RTK)。这一类RTK包括前原癌基因FMS,其编码巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF1)的受体;两个PDGFR基因:包括PDGFRA和PDGFRB;FLT1与FMS相关的一个前原癌基因。其中PDGFRA 基因和 kit 基因位于人4号染色体的相邻位置上,两者的氨基酸序列有很高的同源性。近来国外报道在28%~67%无kit突变的GIST中检出了 PDGFRA 的突变,并且 PDGFRA 突变与 kit 突变是相互独立的。因此目前认为获得功能性的 PDGFRA 突变很可能是 GIST 的另一个病因。一方面PDGFRA的信号转导通路与kit 相似,功能性的 PDGFRA 突变可以转化小肠的 Cajal 细胞;另一方面PDGFRA的功能性突变在293T 细胞中能与野生型的 kit 结合并使之活化。这一发现进一步证实了III型RTK的激活在促进GIST发生中的核心作用。国内尚无有关PDGFRA突变的报道。我们在60例中的3例检出了PDGFRA突变(5%),占无KIT表达病例的50%,全部为 18号外显子(活化环结构域)的点突变D842V,为最常见的突变形式。未检测到12号外显子(近膜结构域)的突变。与Medeiros等人的报道相似,此类突变多见于发生在网膜/肠系膜的恶性病例。而最近Lasota J的较大量病例研究表明PDGFRA突变主要发生在胃部,且大多生物学行为呈“良性”经过[6]。因此我国PDGFRA突变的突变情况还需扩大病例数进行研究。目前证实PDGFRA 18号外显子突变对抑制剂疗效不明显,但仍有30%PDGFRA 突变的病例对伊马替尼敏感的报道提示我们应重视KIT阴性GIST的诊断问题以及应进行相应基因突变检测判断能否适用于伊马替尼治疗。由此是否可能将GIST按照分子水平上的改变分成至少三种类型,即kit 突变型、PDGFRA突变型和无突变型。因此GIST可以看作是在大多数情况下由单独的分子机制所驱动的肿瘤。而绝大多数人类的癌发病机制复杂,如能按照具有明确的分子改变分类,就有可能针对每一类型实施以特定分子为基础的治疗。由于绝大多数GIST有KIT的高表达,即使是在不具有基因突变的病例中,因此这部分GIST的发生源于何种启动因素,目前尚无相关研究。Kit突变是GIST发生的早期事件,且具有突变的“良性”GIST 大多数并不进展为“恶性”,这表明kit突变本身并不能引起GIST的恶性转化。而导致GIST恶性转化的因素目前还未知。4.c-kit基因、PDGFRA基因检测与伊马替尼治疗GIST耐药尽管伊马替尼在治疗GIST上取得了令人鼓舞的成绩,却不可避免的出现了耐药的问题。初步的研究表明耐药包括KIT依赖性或KIT非依赖性机制。多数病例的耐药可能还是源于KIT的再活化。这其中部分病例是因为获得了存在于或者接近药物-蛋白相互作用位点的突变或是能导致蛋白构象发生改变而使KIT与伊马替尼亲和力降低的突变,削弱了药物的效能。最近Chen LL等人报道了5例具有对伊马替尼敏感的外显子9或11突变的GIST病人在用药过程中发生了耐药,获得一种新的点突变-V654V,..内容来自www.book1234.com请勿采集。

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